Una mutación genética promueve el hiperinsulinismo congénito

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19 Sep. 2017
Una mutación genética promueve el hiperinsulinismo congénito

El hiperinsulinismo congénito comienza a ejercer sus efectos desde el nacimiento. Aunque se considera una enfermedad rara, que afecta aproximadamente a uno de cada 50.000 recién nacidos, puede estar subdiagnosticada.

La diabetes se caracteriza por una deficiencia de insulina, mientras que la situación contraria se denomina hiperinsulinismo congénito, un trastorno en el que los pacientes producen la hormona con demasiada frecuencia y en cantidades excesivas, incluso si no han comido ningún carbohidrato.

Dado que la función de la insulina es metabolizar los azúcares, el exceso de producción de insulina conduce a la hipoglucemia crónica. El cerebro, que devora grandes cantidades de energía, está perpetuamente desnutrido.

Por lo tanto, el trastorno puede conducir a graves daños cerebrales e, incluso, la muerte en los peores casos. Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE), en Suiza, con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencia (SNSF) de Suiza, ha logrado describir con precisión los efectos de una mutación genética frecuente en casos de hiperinsulinismo congénito. Este descubrimiento, que se publica en 'Human Molecular Genetics', podría allanar el camino para nuevas terapias.

El hiperinsulinismo congénito comienza a ejercer sus efectos desde el nacimiento. Aunque se considera una enfermedad rara, que afecta aproximadamente a uno de cada 50.000 recién nacidos, puede estar subdiagnosticada. "A menos que lo busques, la hipoglucemia puede pasar desapercibida en un bebé -explica el autor principal del estudio, Pierre Maechler, investigador del Centro de Diabetes de la Facultad de Medicina de la UNIGE-. Sin la intervención, puede tomar rápidamente un curso dramático".

Los investigadores se centraron en una mutación genética conocida por estar asociada con el hiperinsulinismo. Este gen produce una proteína conocida como GDH, que instruye al páncreas a liberar insulina. Normalmente, se comporta de manera diferente una vez que el nivel de glucosa en la sangre pasa un cierto umbral. Entonces, GDH se abre para recibir una molécula conocida como un acelerador que se une a ella. De esta manera la proteína se mueve a la fase activa, que a su vez envía una señal al páncreas, haciendo que produzca más insulina.

En el hiperinsulinismo congénito, el gen mutante hace que la estructura de la proteína cambie. La proteína permanece permanentemente receptiva a la molécula del acelerador, cualquiera que sea el nivel de glucosa en la sangre. Como resultado, envía constantemente señales al páncreas, diciéndole que suelte la insulina, que entonces genera excesivamente.

El azúcar no es el culpable en este trastorno

La insulina promueve la transferencia de glucosa a los músculos. Si hay un excedente constante de insulina, conduce a la desnutrición del cerebro, que a su vez resulta en daño cerebral y retraso intelectual, y puede desencadenar el coma e incluso la muerte en los casos más críticos. Sin embargo, el azúcar no es el principal culpable. "En estos pacientes, incluso una comida que consiste únicamente en proteínas dará lugar a la producción de insulina", explica Pierre Maechler.

Las personas con esta mutación también desarrollan un exceso de amoníaco -conocido como hiperamonemia- que también puede tener graves repercusiones en la función cerebral. Este trabajo, llevado a cabo por la estudiante de doctorado Mariagrazia Grimaldi, demostró que la causa de este problema es exactamente la misma: la versión mutante de la proteína GDH, siempre receptiva a su acelerador, también provoca un exceso de producción de amoníaco en el hígado.

Los tratamientos actualmente disponibles para el hiperinsulinismo congénito son problemáticos: van desde la eliminación casi total del páncreas, lo que produce diabetes artificialmente, hasta la administración de fármacos que regulan la actividad de las células pancreáticas más o menos precisamente pero que tienen efectos secundarios importantes.

Este nuevo estudio podría allanar el camino para nuevos tratamientos. "Podemos imaginar el desarrollo de un medicamento que inhiba el acelerador de GDH al ocupar el mismo sitio, lo que reduciría la producción de insulina", plantea Pierre Maechler. Un fármaco de este tipo también podría usarse para tratar la obesidad: si no hay insulina en el cuerpo, la persona no aumenta de peso.

El investigador señala que la proteína GDH podría permitir la regulación de la producción de insulina. "Este tipo de planteamiento, al tiempo que parece ofrecer una solución extremadamente sencilla, plantearía preguntas y problemas éticos, pero sabemos que en algunos casos las dietas no funcionan y la cirugía de bypass gástrico tampoco es una solución inofensiva", explica.

El equipo que trabaja con Maechler también está estudiando el papel de la fructosa en el desarrollo de la diabetes tipo 2. En una próxima publicación mostrará que este azúcar conduce a hipersensibilidad a la glucosa, que se manifiesta como aumento de la producción de insulina. Este descubrimiento podría confirmar los vínculos sospechosos entre el uso masivo de fructosa por la industria alimentaria desde la década de 1980 y el importante aumento en el número de personas con diabetes tipo 2 unos años más tarde.

Digestivo y Metabolismo  



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