Una terapia génica logra normalizar la glucosa en ratones con diabetes tipo 1

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05 Ene. 2018
Una terapia génica logra normalizar la glucosa en ratones con diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1 es una enfermedad crónica en la cual el sistema inmune ataca y destruye las células beta productoras de insulina en el páncreas, lo que resulta en niveles altos de glucosa en la sangre.

Un estudio publicado este jueves en 'Cell Stem Cell' demuestra que un enfoque de terapia génica puede llevar a la supervivencia a largo plazo de las células beta funcionales, así como a niveles normales de glucosa en sangre durante un periodo prolongado en ratones con diabetes.

Los investigadores utilizaron un vector viral adenoasociado (AAV) para administrar al páncreas de ratón dos proteínas, Pdx1 y MafA, que reprogramaban abundantes células alfa en células beta funcionales productoras de insulina.

"Este estudio es esencialmente la primera descripción de una única intervención simple traducible clínicamente en la diabetes autoinmune que conduce a niveles normales de azúcar en la sangre y, sobre todo, sin inmunosupresión", dice el autor principal del estudio, George Gittes, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, en Estados Unidos.

"Un ensayo clínico en diabéticos de tipo 1 y tipo 2 en el futuro próximo inmediato es bastante realista, dada la naturaleza impresionante de la reversión de la diabetes, junto con la viabilidad en los pacientes de la terapia genética con AAV", agrega este investigador. Aproximadamente, el 9% de la población adulta del mundo tiene diabetes, que puede causar problemas de salud graves, como enfermedades cardiacas, daños a los nervios, problemas oculares y patologías renales.

Uno de los objetivos fundamentales del tratamiento de la diabetes es preservar y restablecer las células beta funcionales, con lo que se recuperan los niveles de una hormona llamada insulina, que transfiere la glucosa sanguínea a las células para alimentar sus necesidades energéticas. Pero en pacientes con diabetes tipo 1, la terapia de reemplazo de células beta probablemente esté condenada al fracaso porque las nuevas células podrían ser víctimas de la misma autoinmunidad que destruyó las células originales.

Una posible solución a este problema es reprogramar otros tipos de células en células funcionales tipo beta, que pueden producir insulina, pero son distintas de las células beta y, por lo tanto, no son reconocidas ni atacadas por el sistema inmune. Para explorar la viabilidad de este enfoque, Gittes y el primer autor Xiangwei Xiao, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, diseñaron un vector AAV para administrar a las proteínas del páncreas de ratón llamadas Pdx1 y MafA, que apoyan la maduración, proliferación y función de las células beta.

El objetivo era generar células funcionales tipo beta a partir de células alfa pancreáticas, que pueden ser la fuente ideal para el reemplazo de células beta. Por ejemplo, las células alfa son abundantes, se asemejan a las células beta y están en la ubicación correcta, lo que podría facilitar la reprogramación. Al comparar los patrones de expresión génica de las células beta normales y las células productoras de insulina derivadas de las células alfa, los científicos confirmaron la reprogramación celular casi completa.

RESTAURACIÓN DE LOS NIVELES DE GLUCOSA DURANTE MUCHO TIEMPO

Este enfoque de terapia génica restauró los niveles normales de glucosa en sangre en ratones diabéticos durante un periodo prolongado de tiempo, normalmente alrededor de cuatro meses, y las nuevas células productoras de insulina derivaron casi exclusivamente de las células alfa. Además, la estrategia generó con éxito células productoras de insulina funcionales a partir de células alfa humanas.

"La terapia génica viral parece crear estas nuevas células productoras de insulina que son relativamente resistentes a un ataque autoinmune -dice Gittes-. Esta resistencia parece deberse al hecho de que estas nuevas células son ligeramente diferentes de las células de insulina normales, pero no tan distintas como para que no funcionen bien".

Varias características de este enfoque podrían facilitar la traducción a los humanos. Por un lado, los vectores AAV como los empleados en este estudio están siendo sometidos a varios ensayos de terapia génica en humanos.

Además, los vectores virales se pueden administrar directamente al páncreas humano a través de un procedimiento endoscópico no quirúrgico realizado rutinariamente; sin embargo, este procedimiento puede provocar inflamación pancreática. Además, no se requiere inmunosupresión, por lo que los pacientes evitarían los efectos secundarios relacionados, como un mayor riesgo de infección.

Sin embargo, una de las principales preocupaciones fue que los ratones eventualmente volvieron al estado diabético, lo que sugiere que este tratamiento no representaría una cura definitiva para la enfermedad. "La protección contra la diabetes recurrente en los ratones no fue permanente, aunque algunos estudios sugieren que los procesos en ratones son altamente acelerados, por lo que cuatro meses en ratones podrían traducirse a varios años en humanos", plantea Gittes.

Actualmente, los investigadores están probando su enfoque en primates. "Si somos capaces de demostrar eficacia en primates no humanos, comenzaremos a trabajar con la FDA [agencia estadounidense del medicamento] para obtener la aprobación para el uso de esta terapia génica viral en pacientes diabéticos, tanto de tipo 1 como de tipo 2", concluye Gittes. 

Digestivo y Metabolismo  



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